两年后，蒋介石到宁波求学，他一度携毛福梅伴读。这是夫妻俩最融洽的一段时光。但好景不长，1905年，蒋介石东渡日本求学，从此常年在外，对毛福梅日益冷落。即使1910年儿子蒋经国出世，也没能使他们的感情改善。蒋经国3岁那年，蒋介石从上海带回了一个妾――姚冶诚。从那时起，他和毛福梅的婚姻已经名存实亡了。
1921年4月4日，蒋介石给毛福梅的兄长写了一封信：“……吾今日所下离婚决心乃经十年之痛苦……高明如兄，谅能为我代谋幸福，免我终身之苦痛。”这表明，他离婚的决心已无可动摇。
1921年6月，蒋介石的母亲病逝。同年11月28日，蒋介石办完丧礼，在母亲生前常坐的佛堂里，召开了家庭会议。他拿出事先写好的纸片，流着眼泪，带着颤音开始宣读。这表面上是蒋介石写给经国、纬国两个儿子的信，实则是他宣布离弃毛福梅的一封休书：“余葬母既毕，为人子者一生之大事已尽，此后乃可一心致力于革命，更无其他之挂系。余今与尔等生母之离异，余以后之成败生死，家庭自不致因我而再有波累……今后(既与家人脱离关系)可无此念，而望尔兄弟二人，亲亲和爱，承志继先……特此条示经纬两儿，谨志勿忘，并留为永久纪念。”
蒋介石为何丧母不久便休妻？原来，此时他正在热烈追求一位上海富商之女陈洁如。仅仅一周后，1921年12月5日，他便在上海和陈洁如举行了婚礼。
一直到1927年，蒋介石才正式办妥和毛福梅的离婚手续，因为当时他要迎娶宋美龄。宋家提出了两个要求：一是蒋介石加入基督教；二是他要遵照基督教教义，不能同时有两个妻子，必须与原配离婚。
蒋介石回到老家和毛福梅商量离婚事宜。当时，她已经和蒋介石做了26年夫妻，常年照顾蒋氏家族中的人。蒋氏族人认定她就是蒋家人，绝对不能离开蒋家。因此，两人采用“离婚不离家”的办法，毛福梅在法律上不再是蒋介石的妻子，但她仍住在蒋家祖屋，在蒋家族谱上仍有她的名字。